Her sene Alfred Nobel (1833–1896) vasiyeti doğrultusunda verilen Nobel Ödülleri’nin bu yıl 580. defa sahiplerini buluyor. Bugün Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü, Türkiye saati ile 12.30’da açıklandı. Ödülün sahipleri “Negatif İmmün Regülasyonun İnhibisyonu ile Kanser Tedavisi” çalışmalarından ötürü James P. Allison ve Tasuku Honjo’ya oldu.

Kanser, Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre dünyanın en çok öldüren ikinci hastalığıdır, bu yüzden bu senenin Nobel Tıp Ödülü kanser tedavisi ile ilgili bir çalışmaya gitmesi pek de şaşırtıcı değildir. Bununla beraber immünuloji de son zamanların en çok çalışılan ve önemli olan alanlarından birisidir. İşte bu iki konunun harmanlandığı ve immün sisteminin kanser hücrelerine saldırmasını uyararak kanser tedavisinin mümkün olduğunun gösterildiği bu çalışma 2018 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü’nü almaya layık görüldü.

Yapılan çalışmalara geçmeden önce ödül alan araştırmacıların özgeçmişlerine kısaca bir göz atalım isterseniz:

James P. Allison: 1948’de Alice, Texas, ABD’de doğdu. 1973 yılında Austin Texas Üniversitesi’nde doktorasını aldı. 1974-1977 yılları arasında Scripps Klinik ve Araştırma Vakfı, La Jolla, Kaliforniya’da post-doc ve 1977-1984 yılları arasında Texas Üniversitesi Kanser Merkezi, Smithville, Texas Üniversitesi’nde öğretim üyeliği yaptı. 1985-2004 yılları arasında Berkeley Kaliforniya Üniversitesi ve 2004-2012 yılları arasında New York’ta Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nde görev aldı. 1997-2012 yılları arasında Howard Hughes Tıp Enstitüsü’nde araştırmacı olarak çalıştı. 2012’den bu yana Texas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi’nde Profesör olarak görev yapmakta ve Parker Kanser İmmünoterapi Enstitüsü’ne bağlı olarak çalışmaktadır.

Tasuku Honjo: 1942 yılında Kyoto, Japonya’da doğdu. 1966’da tıp doktoru oldu ve 1971-1974 yılları arasında ABD’de Washington, Baltimore’daki Carnegie Enstitüsü’nde ve National Health of Bethesda, Maryland’de araştırma görevlisi olarak çalıştı. 1975 yılında doktorasını Kyoto Üniversitesinde aldı. 1974-1979 yılları arasında Tokyo Üniversitesi’nde ve 1979-1984 yılları arasında Osaka Üniversitesi’nde öğretim üyesi olarak çalıştı. 1984’ten beri Kyoto Üniversitesinde Profesör olarak çalışmaktadır. 1996-2000 yılları ve 2002-2004 yılları arasında Kyoto Üniversitesi’nde fakülte dekanı olarak görev yapmıştır.

Şimdi gelin bu çalışmalarınnın ayrıntılarına bir göz atalım:

2018 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü: Negatif İmmün Regülasyonun İnhibisyonu ile Kanser Tedavisi

James P. Allison, immün sistemin freni gibi çalışan ve immün sistemi durdurduğu bilinen bir protein üzerinde çalıştı. Çalışmalarında bu proteinin fren mekanizmasının serbest bırakılabileceğini fark etti ve böylelikle bağışıklık hücrelerini kanser hücreleri üzerine saldıracak şekilde programlayabileceğimizi gösterdi. Bununla birlikte, bu potansiyeli kanser hastaları için bir tedavi yöntemine dönüştürmeyi başardı.

Buna paralel olarak Tasuku Honjo da bağışıklık hücreleri üzerinde bir protein keşfetti ve işlevinin dikkatli bir şekilde araştırılmasından sonra, bunun da James P. Allison’un üzerinde çalıştığı protein gibi bir fren olarak işlev gördüğünü, ancak farklı bir etki mekanizmasına sahip olduğunu ortaya çıkardı. Bu keşfe dayalı tedaviler de kanserle mücadelede yüksek oranda başarılı oldu.

İki araştırmacı da immün sistem üzerindeki frenleri engelleyip yönlendirmek için farklı stratejiler keşfetti ve bunun kanser tedavisinde nasıl kullanılabileceğini gösterdiler. 

Benzer Çalışmalar Daha Önce Denenmişti

Kanser, sağlıklı organlara ve dokulara yayılma potansiyeline sahip, anormal hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla karakterize bir durumdur ve birçok farklı hastalıktan oluşur. Cerrahi tedavi, radyasyon ve diğer stratejiler de dahil olmak üzere, bazıları daha önce Nobel Ödülü verilmiş olan kanser tedavisi için birçok yaklaşımı mevcuttur. Nobel ödülü alan diğer kanser tedavileri, prostat kanseri (Huggins, 1966), kemoterapi (Elion ve Hitchins, 1988) ve lösemide kemik iliği transplantasyonu için hormon tedavisi (Thomas 1990) yöntemleridir. Tüm bunlara rağmen ileri seviye kanserlerin tedavisi son derece zordur ve bunlar için yeni terapötik stratejiler gerekmektedir. 

19. yüzyılın sonlarında ve 20. yüzyılın başlarında da benzer şekilde immün sistemin aktivasyonu ile kanser hücrelerine saldırma stratejisi denenmiştir. Bağışıklık hücrelerini bu şekilde aktive etmek için bakteriler kullanılmaya çalışılmıştır. Ancak bu çabaların çok az bir sonucu oldu ve bu stratejinin bir benzeri şu an sadece mesane kanserinin tedavisi için kullanılabilmektedir. Bu nedenle bu stratejiyi kullanmak için daha fazla bilgiye ihtiyaç duyulduğu anlaşıldı.

İmmün Sistemin Hızlandırıcıları ve Frenleri

İmmün sistemin temel özelliği, vücuda ait hücreleri tanıyıp, sadece yabancı olanlara saldırmasıdır. Böylece vücudu istila eden bakteriler, virüsler ve diğer tehlikelere karşı bir saldırı başlatabilir ve onları ortadan kaldırılabilir. Bu savunmada bir tür beyaz kan hücresi olan T hücreleri kilit rol oynar. T hücrelerinin yabancı yapılara bağlanan reseptörleri olduğu gösterilmiştir ve bu reseptörler aracılığı ile oluşan etkileşimler, immün sistemi saldırıya teşvik etmektedir. Bununla birlikte T-hücresi hızlandırıcıları gibi bilinen bazı proteinler de, tam bir saldırının yapılması için gereklidir (Şekil 1).

Birçok bilim insanı bu önemli temel araştırmaya katkıda bulunmuş ve bununla birlikte T hücrelerinde fren işlevi gören ve immün aktivasyonu inhibe eden diğer proteinleri de tanımlamışlardır. Hızlandırıcı ve fren proteinleri arasındaki bu karmaşık denge, immün sistemin sıkı kontrol için önemlidir.

Yeni Bir Tedavi Yöntemi:

James P. Allison, 1990’larda Berkeley California Üniversitesi laboratuvarında, T hücre proteini CTLA-4’ü inceledi. CTLA-4’ün T hücreleri üzerinde bir fren olarak işlev gördüğünü gözlemlemiş olan birkaç bilim insanından biriydi. Diğer araştırma ekipleri, mekanizmayı, otoimmün hastalıkların tedavisinde hedef olarak kullandılar. Ancak Allison’ın tamamen farklı bir fikri vardı. CTLA-4’e bağlanabilen ve işlevini bloke edebilen bir antikor geliştirmişti (Şekil 1). Daha sonra CTLA-4 blokajının T hücresi frenini serbest bırakıp bırakmayacağını ve kanser hücrelerine saldırmak için immün sistemi yönlendirip yönlendiremeyeceğini araştırmaya başladı. Allison ve meslektaşları, 1994 yılının sonunda bir deney gerçekleştirdiler ve sonuçlar muhteşemdi. Kanserli fareler, freni bloke eden ve antitümör T-hücresi aktivasyonu sağlayan antikorlarla tedavi edilerek iyileştirilmişti. İlaç endüstrisinden çok az ilgi duymasına rağmen, Allison stratejisini insanlar için bir kanser tedavisi olarak geliştirmeye yönelik yoğun çabalarını sürdürdü. Umut verici sonuçlar kısa zamanda bir çok farklı gruptan da ortaya çıkmıştı. 2010 yılında ise bir tür deri kanseri olan ileri seviye melanomlu hastaların katıldığı önemli bir klinik çalışma, çok çarpıcı sonuçlara imza attı. Araştırma süresince bazı hastalarda kanserin tamamen yok edildiği gösterildi. Bu derece ileri seviye kanseri olan hasta grubunda daha önce böyle bir sonuç hiç görülmemiştir.

Şekil 1: Sol üst: T hücrelerinin aktivasyonu için T hücresi reseptörünün, “yabancı” olarak tanınan diğer bağışıklık hücreleri üzerindeki yapılara bağlanması gerekir. Aynı zamanda yine bu aktivasyon için T hücresi hızlandırıcı olarak işlev gören bir protein de gereklidir. CTLA-4 proteini, hızlandırıcı işlevini engelleyerek, T hücreleri üzerinde bir fren işlevi görür. Sol alt: CTLA-4’e karşı antikorlar (yeşil), T hücrelerinin aktivasyonunu engelleyen fren işlevini bloke ederek T hücrelerinin kanser hücresine saldırmasını sağlar. Sağ üst: PD-1 proteini, T hücresi aktivasyonunu engelleyen başka bir T hücresi frendir. Sağ alt: PD-1’e karşı antikorlar (yeşil), T hücrelerinin aktivasyonuna engelleyen freni bloke ederek kanser hücrelerine son derece etkili bir saldırıya neden olur.
PD-1’in Keşfi ve Kanser Tedavisi İçin Önemi

Allison’ın keşfinden birkaç yıl önce 1992’de Tasuku Honjo T-hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen bir protein olan PD-1’i keşfetti. Bu proteinin ne işe yaradığını açığa çıkarmaya kararlı bir şekilde, Kyoto Üniversitesi’ndeki laboratuvarında uzun yıllar boyunca titizlikle araştırmalarına devam etti. Sonuçlar, CTLA-4’e benzer şekilde PD-1 proteininin bir T-hücresi freni olarak işlev gördüğünü, ancak farklı bir mekanizma ile çalıştığını gösterdi (Şekil 1). Yapılan hayvan deneylerinde, PD-1 proteininin blokajının, Honjo ve diğer grupların da gösterdiği gibi, kanserle mücadelede ümit verici bir strateji olduğu gösterildi. Bu keşif, kanser hastaların tedavisinde PD-1’in bir hedef olarak kullanılmasının yolunu açtı. 2012 yılında önemli bir çalışma, farklı kanser türlerine sahip hastaların tedavisinde bu stratejinin etkin olduğunu gösterdi ve sonuçlar oldukça iyiydi.

Kanser Tedavisinin Geleceği ve İmmün Kontrol Noktası Tedavisi

CTLA-4 ve PD-1 blokajının etkilerini gösteren ilk çalışmalardan sonra klinik gelişme oldukça başarılı olmuştur. Şimdi, literatürde “immün kontrol noktası tedavisi” olarak adlandırılan bu tedavinin, ileri seviye kanser hastası olan bazı hasta grupları için iyi sonuçlar verdiğini biliyoruz. Ancak diğer kanser tedavilerinde de olduğu gibi bu stratejide de ciddi ve hatta hayatı tehdit edici yan etkiler görülebilir. Otoimmün reaksiyonlara yol açabilecek aşırı aktif bir bağışıklık tepkisi böyle bir yan etkiye neden olabilir. Ancak yine de bu durum kontrol edilebilir düzeydedir. Bu tedavi yönteminin geliştirilmesi ve yan etkilerin azaltılması amacıyla araştırmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir.

İki tedavi stratejisinden, PD-1’e karşı yapılan tedavinin daha etkili olduğu gösterilmiştir ve akciğer kanseri, böbrek kanseri, lenfoma ve melanom dahil çeşitli kanser türlerinde pozitif sonuçlar gözlemlenmiştir. Yeni klinik çalışmalar, hem CTLA-4 hem de PD-1’i hedefleyen kombinasyon tedavisinin daha etkili olabileceğini göstermektedir. Günümüzde de birçok kanser türüne karşı çok sayıda immün kontrol noktası tedavisi denemesi yürütülmekte ve yeni proteinler hedef olarak test edilmektedir.

100 yıldan fazla bir süredir bilim insanları, kansere karşı mücadelede bağışıklık sistemini kullanmaya teşebbüs ettiler. İki ödül sahibi tarafından yapılan bu keşiflere kadar, bu teşebbüsler klinik kullanıma geçememişti. İmmün kontrol tedavisi, artık kanser tedavisini ve kanserin nasıl yönetilebileceğine dair bakışımızı kökten değiştirmiştir.

Orijinal Metin: Farmakoloji.org

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Kimler Neler Demiş?

avatar
  Subscribe  
Bildir